Родился 15 (27) марта 1819 года в семье пономаря села Палех (Вязниковский уезд, Владимирская губерния) — спустя 1,5 месяца после смерти отца. Мать, Стефанида Ивановна с тремя дочерьми, переехала на свою родину — в село Горицы, Шуйского уезда, где у неё и родился сын.
В 1827 году начал учиться в Шуйском приходском училище, где не имевший до этого фамилии, он получил фамилию своего двоюродного брата — Тихомиров.
В одиннадцать лет он стал круглым сиротой, лишившись 14 марта 1830 года матери, умершей от простуды. Жил на назначенное за отличные успехи и поведение казённое содержание по 60 рублей в год. В 1834 году он начал учиться во Владимирской духовной семинарии. При окончании семинарского курса в 1840 году он опасно заболел и вместо него в Московскую духовную академию был отправлен другой выпускник. Священнических вакансий не было и ему удалось устроиться на должность смотрителя семинарской больницы за два рубля в месяц, с правом жить при больнице и пользоваться столом.
В 1841 году он был определён учителем в Муромское приходское училище, 12 января 1842 года женился, 18 января был рукоположён во диаконы, а 25 января — во священника при Муромском Богородицком соборе (с оставлением при учительской должности). С марта 1843 года был учителем по классу греческого языка, катехизиса, арифметики и церковного устава Муромского духовного уездного училища.
Овдовев в апреле 1845 года, он решил продолжить образование и в августе 1846 года поступил в Московскую духовную академию. Во время обучения, 1 октября 1848 года, в день Покрова Пресвятой Богородицы (престольный праздник академического храма) и на память преподобного Саввы Вишерского, ректором Академии архимандритом Алексием (Ржаницыным) он был пострижен в монашество с именем Савва. Бывший в то время бакалавром академии Леонид (Краснопевков), отмечал:
… приметен был один молодой священник с светлыми волосами, чрезвычайной худобы в теле, и с приятною смесью чего-то кроткого, серьёзного и добродушного в лице. Его, переходящего с книгами от шкафа к шкафу, и его короткую рясу я врезал в память навсегда… Лекции мои он посещал усердно и слушал внимательно.
В 1850 году окончил академический курс со степенью магистра богословия и в августе по избранию митрополита Московского Филарета (Дроздов) был назначен синодальным ризничим и настоятелем церкви 12 апостолов.
15 мая 1855 года он был возведён в сан архимандрита. В этом же году был издан составленный им «Указатель для обозрения Московской Патриаршей (ныне Синодальной) ризницы и библиотеки», впоследствии неоднократно пополнявшийся и переиздававшийся. Этот труд доставил автору известность в церковно-археологической науке и был удостоен в 1859 году Демидовской премии (714 рублей).
18 мая 1859 года архимандрит Савва был назначен ректором Московской духовной семинарии, сменив на должности Леонида (Краснопевкова). Одновременно он стал членом Московской духовной консистории; 22 марта 1860 года он был избран членом-корреспондентом Императорского Русского археологического общества. Его деятельность была отмечена орденом Св. Анны 2-й степени.
21 января 1861 года определением Святейшего Синода был назначен ректором Московской духовной академии (после архимандрита Сергия (Ляпидевского) и настоятелем Высоко-Петровского монастыря с оставлением членом консистории.
4 ноября 1862 года в Большом Успенском соборе архимандрит Савва был хиротонисан во епископа Можайского, второго викария Московской епархии, став первым епископом с таким титулом по возобновлении викариатства (в пределах Московской епархии).
Попечению второго викария были подчинены церкви и монастыри, входившие в круг ведомства Можайского духовного правления. Дела было немало. Но еще более было дел по исполнению личных поручений своего Митрополита Московского. Он посещал церкви и монастыри своего района, обозревал по поручению митрополита духовные заведения, следил за решением дел в консистории и докладывал их митрополиту. В октябре 1864 года он был избран в действительные члены Московского археологического общества; 4 апреля 1865 года награждён орденом Св. Владимира 3-й степени.
С 17 июня 1866 года — епископ Полоцкий и Витебский.
Когда епископ Савва был назначен в Витебск, митрополит Московский Филарет с чувством искренней любви и слезами, сказал о нём: «Отнимают у меня правую руку, моего викария, лучшего моего помощника».
Служение в Белоруссии было нелёгким. Недавно воссоединённая из унии, бедная средствами духовным и материальными, епархия эта стоила епископу Савве многих забот и огорчений. Храмы были бедны и неблаголепны, монастыри с малым числом братии и со скудными средствами, народ по местам придерживался унии. И девятилетние управление епархией он успел обновить многие церкви, украсить их иконами и ризницами, умножить монашествующих в обителях.
С 7 декабря 1874 года — епископ Харьковский и Ахтырский.
С 23 апреля 1879 года — епископ Тверской и Кашинский; 20 апреля 1880 года возведён в сан архиепископа; 15 марта 1883 года пожалован орденом Святого Александра Невского, а 5 апреля 1887 году к этому ордену получил бриллиантовые знаки. Наконец, в мае 1896 года — ко дню коронования Николая II, он был удостоен редкой награды — бриллиантового креста для ношения на клобуке.
При управлении этими кафедрами не покидал своей учёной деятельности и в 1894 году был удостоен степени доктора церковной истории.
В начале 1896 года в Москве ему была сделана операция, улучшившая его зрение. В сентябре этого же года его состояние ухудшилось, 16 сентября над ним было совершено таинство елеосвящения и с этого момента до смерти 13 октября 1896 года его жизнь поддерживалась искусственно. Похоронен был в Твери 17 октября.
