«Толкование на пророка Исайю» (64 главы) написано около 381-386 гг. и, вероятно, является самым ранним экзегетическим произведением свт. Иоанна Златоуста. В предисловии святитель говорит о превосходстве пророка Исаии, отмечает его великую сострадательность, смелую речь и большую ясность пророчеств о Христе. В сочинении раскрываются, в частности, следующие темы:

1. Богодухновенность Священного Писания. Все библейские книги имеют божественное происхождение. Пророки ничего не говорили «от себя», но по внушению Святого Духа, в точности передавая слова Божии (Глава 1). Пророк Исаия, как и другие ветхозаветные пророки, пользовался своей рассудительностью и мудростью, чтобы в нужной форме донести до читателей Божественную мысль (Глава 5).

2. Библейская экзегеза. Свт. Иоанн полагал, что в первую очередь следует придерживаться исторического толкования библейских текстов как более точного (Главы 1,6). Святитель использует и аллегорическое толкование, которое сводит к прообразовательному. Так, на крестную жертву Христа указывают слова пророка Исаии о Христе как об агнце, ведомом на заклание (Ис.53:7) (Глава 53). По мнению свт. Иоанна, Святой Дух в Ветхом Завете под различными именами сокрыл пророчества о Христе и Церкви. Например, Иаков в своем благословении Иуды (Быт.49:8-12) сокрыл пророчество о Христе под «названием сына» (Глава 2). Святитель объясняет слушателям, что не следует понимать сказанное буквально, но надо видеть в этом тот или иной литературный прием. Так, объясняя слова пророка: «Как сделалась блудницею верная столица, исполненная правосудия!» (Ис.1:21), он говорит: «Называя его здесь «блудницею», пророк разумел не разврат телесный, но неблагодарность к Богу, которая тяжелее блуда» (Глава 1).

Свт. Иоанн объяснял многие небуквальные образные выражения Священного Писания теорией «Божественного снисхождения», т. е. приспособления Богом Своего откровения к особенностям человеческой жизни и языка: «по снисхождению Бог являл Себя пророкам, то таким, то другим образом, принимая виды, соответственные различным временам» (Глава 6).

3. Непостижимость сущности Божией и божественные энергии. Свт. Иоанн Златоуст часто подчеркивает, что Бог непостижим не только для людей, но и для ангельских сил (Глава 6). Для человека невозможно познать бестелесную и беспредельную сущность Божию, но можно лишь ощутить присутствие ее энергии (Глава 4).

4. Эсхатология. Будущая жизнь праведных со Христом в Царстве Небесном свт. Иоанн Златоуст представлял как нескончаемое блаженство и богообщение. Святые будут наслаждаться непрестанным созерцанием Самого Бога. Однако и для них, как и для ангелов, будет невозможно познать Его по сущности (Глава 6).