Родился 28 января 1877 года в Москве в еврейской семье. Его отец, врач Людвиг Семёнович Франк (1844—1882) переселился в Москву из Виленской губернии во время Польского восстания 1863 года; работал в Департаменте здравоохранения Министерства внутренних дел. Семья жила на Пятницкой улице, потом в Мясницком околотке. В 1891 году, через 9 лет после смерти мужа от лейкоза, мать С. Л. Франка — Розалия Моисеевна Россиянская вторично вышла замуж за аптекаря Василия Ивановича Зака.
В детстве Семён Франк получил домашнее образование у своего деда, купца первой гильдии Моисея Мироновича Россиянского (1830—1891), который был в конце 60-х годов XIX века одним из основателей московской еврейской общины и у которого внук воспринял интерес к философским проблемам религии.
В 1886—1892 годах Семён Франк учился в Лазаревском институте восточных языков, где был сразу принят во второй класс. В 1891 году мать переехала к новому мужу в Нижний Новгород и поселилась в Канавино, Семён присоединился к ним через год. Окончил в Нижнем Новгороде гимназию, принимал участие в марксистских кружках.
В 1894 году поступил на юридический факультет Императорского Московского университета. Почти не посещал лекции, а занимался теоретическими спорами в марксистских кружках и даже пропагандой социал-демократических идей. В 1899 году был арестован и выслан из Москвы на два года без права проживания в университетских городах; уехал к родным в Нижний Новгород.
В 1901 году П. Б. Струве привлёк Франка к участию в своём сборнике «Проблемы идеализма» (издан в 1902 г.), где критиковались материализм и позитивизм. Вскоре после этого Франк уехал за границу, слушал в Гейдельбергском и Мюнхенском университетах лекции по политической экономии и философии. В Германии написал книгу «Теория ценности Маркса и ее значение. Критический этюд» (М., 1900). Весной 1901 года вернулся в Россию и, сдав государственные экзамены в Казанском университете, получил степень кандидата.
Участник сборников «Проблемы идеализма» (1902), «Вехи» (1909). Стремился к синтезу рациональной мысли и религиозной веры в традициях апофатической философии и христианского платонизма, находился под влиянием Плотина и Николая Кузанского.
После сдачи магистерского экзамена (1912) Франк стал приват-доцентом Петербургского университета и в этом же году принял православие.
В 1915 году защитил магистерскую диссертацию «Предмет знания», в которой рассмотрел онтологические условия возможности интуиции как непосредственного восприятия реальности, тем самым примыкая к течению интуитивизма.
Книга «Душа человека», опубликованная в 1918 году, была представлена Франком как диссертация на степень доктора, но из-за внешних условий русской жизни защита её уже не могла состояться. В 1917 году он возглавил историко-филологический факультет Саратовского университета, а в 1921 году занял кафедру философии в Московском университете.
В 1922 году был выслан из России, устроился в Берлине и вошёл в состав Религиозно-философской академии, организованной Н. А. Бердяевым, с которым работал ещё в Москве (в «Академии духовной культуры»).
В начале 1938 года переселился во Францию, откуда в 1945 году переехал в Лондон.
Скончался в Лондоне 10 декабря 1950 года.
Историк русской философии протоиерей Василий Зеньковский называл систему Франка «высшим достижением, высшей точкой развития русской философии».
